Científicos de Estados Unidos y España crean roedores vivos cuya corteza cerebral proviene de personas sanas para facilitar la investigación del autismo, la esquizofrenia y la epilepsia
El neurocientífico Sergiu Pasca muestra un bote transparente en el que flotan unas diminutas pelotitas blancas. Cada una es un organoide de corteza cerebral, una réplica milimétrica de la zona del cerebro donde residen el pensamiento complejo, el lenguaje y el secreto de la mente humana. El equipo de Pasca ha implantado estas semillas en el cerebro de ratones a los que previamente habían modificado para que no desarrollasen corteza cerebral. El experimento, único en el mundo, ha dado lugar a animales sanos cuyo cerebro es una mezcla integrada de humano y ratón. Son los animales con más neuronas humanas injertadas en su cerebro que hayan nacido nunca, destaca el científico en conversación con EL PAÍS.
Estos animales permiten investigar por primera vez “características del cerebro humano que hasta ahora eran inaccesibles”, resalta Pasca, médico e investigador de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos. Se refiere a estudiar las neuronas humanas más características de nuestra especie a nivel molecular y celular en un organismo vivo, no en una muestra de cadáver o en un cultivo celular de laboratorio, como hasta ahora. El científico, nacido en Rumanía hace 44 años, cree que este avance allana el camino para buscar tratamientos contra el autismo, la esquizofrenia, la parálisis cerebral y la demencia. En el futuro, señala Pasca, se podrá generar un ratón con una corteza cerebral hecha con las neuronas de cada paciente.
Los detalles del experimento, descritos este miércoles en Nature, parecen ciencia ficción. Todo comienza con células de la piel tomadas de voluntarios sanos, a las que los científicos aplican un cóctel de proteínas para devolverlas a su estado embrionario, cuando son capaces de convertirse en cualquier tejido del cuerpo. Después las hacen diferenciarse hacia la clase de células madre de las que surgen las neuronas de la corteza cerebral hasta componer organoides, esas pelotitas blancas ya con estructura tridimensional que Pasca muestra durante la entrevista, hecha por teleconferencia.
En experimentos anteriores, el mismo equipo implantó con éxito neuronas humanas en el cerebro de ratas para controlar su comportamiento con luz láser, pero su crecimiento era limitado por falta de espacio dentro del cráneo —las neuronas humanas son mucho más grandes—. El investigador también había demostrado que se pueden hacer organoides de distintas áreas del cerebro y fusionarlas, como si fueran piezas de un puzle vivo.
Estas esferas con cientos de miles de neuronas humanas, injertadas en los ratones dos días después de nacer, comienzan a crecer, vascularizarse y conectarse con el resto del cerebro del ratón en el que residen, por ejemplo, las funciones sensoriales y el movimiento. Como el roedor carece de corteza propia, las neuronas humanas se expanden hasta componer más del 90% de la corteza y la mitad de todo el cerebro de los ratones. Hay que actuar rápido, pues esta ventana de “plasticidad” para fusionarse se cierra unas dos semanas después del implante.
La corteza cerebral de estos ratones es comparable a la de un feto humano en el sexto mes de gestación, explica Pasca, aunque con diferencias importantes. En ese momento, el cerebro humano ya tiene más de 16.000 millones de neuronas, mientras que los ratones modificados poseen unos cuatro millones de estas células en su corteza. Un cerebro de ratón normal, en cambio, contiene unos 14 millones de neuronas, porque son mucho más pequeñas. Lo que hay dentro del cerebro de estos animales modificados no es exactamente una corteza cerebral humana, pues faltan algunos tipos de células —y la estructura y el tamaño reales—, pero sí un modelo muy útil para la investigación de nuestro “órgano más inaccesible”, argumenta Pasca.
Parálisis cerebral
En una prueba de concepto, los investigadores han cortado el flujo de oxígeno al cerebro de sus ratones humanizados. Los ratones normales son muy resistentes a esta agresión, mientras que en humanos, una pequeña falta de aire puede desencadenar una parálisis cerebral de por vida. Las lesiones observadas en los animales con encéfalo humanizado recuerdan a las que pueden observarse en pacientes con parálisis cerebral, que afecta a unos 18 millones de personas en todo el mundo. El equipo sugiere que sus ratones permiten por primera vez estudiar en vivo el impacto de estas lesiones hoy por hoy irreversibles, e incluso buscar la forma de curarlas.
En 2024, el equipo de Pasca implantó en ratas organoides cerebrales humanos hechos con células de un niño que sufre síndrome de Timothy, una dolencia rara de origen genético que provoca autismo grave y crisis epilépticas. El trabajo permitió a los científicos diseñar un tratamiento genético que revirtió el problema en las ratas implantadas. El equipo tiene previsto comenzar a probar esa cura en humanos en un ensayo clínico a finales de este año o principios del próximo, explica Pasca.
Garikoitz Lerma-Usabiaga, investigador Ikerbasque en el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje (BCBL) en San Sebastián, ha participado en el estudio caracterizando la microestructura cerebral mediante resonancia magnética de difusión. Esta técnica mide el movimiento de las moléculas de agua para determinar la organización del tejido y mapear la trayectoria de las vías neuronales. “La técnica encuentra que las moléculas de agua tienen preferencia por viajar en la dirección desde el organoide humano hasta el cerebro del ratón, sugiriendo la conectividad entre los dos”, explica el neurocientífico.
Los investigadores se han llevado otra sorpresa: estos ratones han generado un tipo de neurona que nunca se había aislado en organismos vivos. Son las neuronas de Von Economo, un tipo de célula neural poco abundante descubierta en 1925. Al principio se pensó únicamente humana, pero después se halló en primates y otros mamíferos de cerebro grande y complejo como elefantes, ballenas y delfines. Estas neuronas se sitúan en las áreas de la corteza encargadas de la sociabilidad y la toma de decisiones, y su muerte prematura caracteriza la demencia frontotemporal, una variante poco frecuente que aparece entre los 40 y los 60 años de edad. Es posible que estás neuronas de gran tamaño hayan aparecido en los cerebros humanizados de los ratones porque, por primera vez, había espacio suficiente para crecer. Ahora pueden permitir probar fármacos contra la enfermedad.
A pesar de que su corteza está hecha de neuronas humanas, el comportamiento de estos animales no difiere mucho de los ratones normales, asegura Pasca. Si acaso son algo más lentos en pruebas de memoria y reflejos, porque la conexión entre cerebro humano y roedor “no es perfecta”. Esto se debe a que hay más de 70 millones de años de evolución por separado entre una especie y otra.
Problemas éticos
El desarrollo sería muy diferente si estos organoides humanos se implantaran en monos, algo que no debería hacerse por razones éticas, según Pasca. Antes de realizar sus experimentos en ratones, su equipo los sometió a supervisión de un panel independiente de expertos en bioética, abogados, biólogos evolutivos, asociaciones de pacientes y filósofos, que dieron su visto bueno al trabajo. “Es un tema muy delicado y es fácil que haya malentendidos si no transmitimos bien los matices”, reconoce Pasca. El investigador argumenta su negativa a replicar este experimento con simios: “En especies más cercanas a nosotros, las neuronas humanas tendrían mucho más espacio para crecer y la integración sería mucho mejor. Creo que deberíamos ser muy cautos ante este tipo de experimentos y no llevarlos a cabo si no hay una justificación clarísima”.
El bioquímico Daniel Tornero, jefe del laboratorio de células madre y daño cerebral de la Universidad de Barcelona, conoce bien el trabajo de Pasca, y lo califica de “increíble”. “Las enfermedades psiquiátricas son las más difíciles de modelar porque los ratones no las sufren, y su corteza cerebral es mucho más pequeña”, explica. “Este nuevo trabajo es interesante porque te permite modelar enfermedades humanas con células humanas”, destaca.
En 2019, un equipo chino en el que participaba el español Juan Carlos Izpisua creó la primera quimera de mono y humano: un macaco implantado con células madre obtenidas de personas. El objetivo era explorar el uso de animales para hacer crecer órganos humanos para trasplantes. El término quimera hacía referencia al animal mitológico que vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón. Para Tornero, los animales creados por Pasca son quimeras, aunque el investigador de Stanford se cuida de utilizar ese término, posiblemente para evitar polémicas. Tornero reflexiona que es difícil saber si hay algo humano en el comportamiento o en el pensamiento de estos ratones. “Las neuronas humanas lanzan axones [prolongaciones] dentro del cerebro del ratón, pero los datos no bastan aún para saber si esas conexiones son superiores”, opina. Es una posibilidad real que ya se demostró, a mucha menor escala, en 2013, cuando un equipo inyectó 300.000 células de glía humanas —encargadas de dar soporte e inmunidad al cerebro— en el encéfalo de ratones. Los roedores modificados tenían más memoria y aprendían más rápido que los normales.
Por ahora, estos nuevos modelos animales solo sirven para estudiar enfermedades que surgen durante el desarrollo embrionario. Las neuronas humanas crecen 20 veces más lento que las de los ratones. Incluso si uno de estos animales viviese hasta los dos años, su máxima esperanza de vida, y el equivalente a un anciano humano, su corteza cerebral sería aún como la de un bebé de dos años.
Fuente: EL PAÍS
